腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要因素之一，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機制，研究團隊首先通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)了催化乳酸產(chǎn)生的關鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調顯著相關，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調控。進一步研究發(fā)現(xiàn)，提高細胞的乳酸化水平，可以促進HR修復，導致腫瘤細胞對化療藥物耐受。

在分子機制方面，團隊發(fā)現(xiàn)，MRE11（一種核酸酶，對起始DNA末端切割和同源重組修復具有重要的調控作用）能在乙酰轉移酶CBP的催化下發(fā)生很強的乳酸化修飾。通過篩選和質譜分析，證實K673是MRE11發(fā)生乳酸化修飾的位點。此外研究還發(fā)現(xiàn)，高水平的MRE11K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復導致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑制MRE11K673乳酸化修飾，能夠顯著增強鉑類或PARP抑制劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果。這些結果表明，抑制MRE11K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來說，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導腫瘤耐藥中的關鍵作用，并且為靶向DNA修復聯(lián)合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點。