腫瘤耐藥是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的主要因素之一，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關(guān)鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)首先通過分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了催化乳酸產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達(dá)與HR下調(diào)顯著相關(guān)，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調(diào)控。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，提高細(xì)胞的乳酸化水平，可以促進(jìn)HR修復(fù)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物耐受。

在分子機(jī)制方面，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MRE11（一種核酸酶，對(duì)起始DNA末端切割和同源重組修復(fù)具有重要的調(diào)控作用）能在乙酰轉(zhuǎn)移酶CBP的催化下發(fā)生很強(qiáng)的乳酸化修飾。通過篩選和質(zhì)譜分析，證實(shí)K673是MRE11發(fā)生乳酸化修飾的位點(diǎn)。此外研究還發(fā)現(xiàn)，高水平的MRE11K673乳酸化修飾促進(jìn)了MRE11與DNA的結(jié)合，從而促進(jìn)了DNA末端切割和同源重組修復(fù)導(dǎo)致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑制MRE11K673乳酸化修飾，能夠顯著增強(qiáng)鉑類或PARP抑制劑化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷效果。這些結(jié)果表明，抑制MRE11K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導(dǎo)腫瘤耐藥中的關(guān)鍵作用，并且為靶向DNA修復(fù)聯(lián)合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎(chǔ)和潛在靶點(diǎn)。